알코올성 간질환의 최신지견과 전망’
영남대학교 의학 대학원 내과학교실 이헌주 교수
서론
만성적인 알코올남용으로 인한 유병율과 사망률은 전세계적으로 중요한 문제이며 특히 서구 여러나라에서는 만성간질환의 가장 빈번한 원인의 하나다.
우리나라에서는 1999~2000사이 18개 병원의 만성 간질환 환자 16,436명을 대상으로 조사한 결과 간경변증환자의 18.6%가 알콜과 관련이 있으며 아직까지는 가장 흔한 원인으로 64.9%를 차지하는 B형간염바이러스 다음으로 많고 간세포암종 발생 관련 원인으로서는 6.8%에 해당해 B형 간염바이러스 관련 72% 및 C형간염바이러스 관련 12.5%에 이어 3위에 해당하며 알코올관련 질환 사망지수는 인구 10만 명당 9.6명이다.
그러나 B형 간염의 효과적인 질병 예방 및 치료와 C형 간염치료의 완치율 증가로 우리나라의 알콜성 간질환 발생 빈도는 상대적으로 증가하며 간질환에서 차지하는 중요성 또한 증가하고 있으며 지난 25년간 간세포암종의 원인을 조사한 결과 2000년 이후에는 B형 간염바이러스 관련 예는 65%로 감소하고 Non-B, Non-C인 예가 25%로 상대적 증가 추세를 보여 비바이러스성으로 인한 만성간질환의 중요성이 더욱 증가될 것으로 생각한다.
알코올성 간질환은 병발생의 원인이나 진행성에 있어서 제도적으로관리, 통제 및 치료되는 전염성 질환인 바이러스에 반해 사회 문화 관례적으로 허용되는 음주에 의하며 세계적으로 알코올 간질환의 빈도나 중요성에 비해 의료인의 치료 부담이 적은 것은 무엇보다 전적으로 환자 자신의 책임성과 개체의 의학적 다양성에 의해 일부 음주자에서 만 중독한 만성간질환 상태로 진행하며 바이러스성 간질환에 비해 심각한 합병증 발생의 빈도가 적으므로 상대적으로 의료인의 관심이 낮았다.
또한 병의 근본적 관리가 어렵고 병태생리가 복잡 다양해 체계적인 연구가 쉽지 않다.
알코올은 간질환 이외 신경계, 소화기계 순화기계 조혈계 등 신체 모든 부분에 직간접적으로 작용해 다양한 병발생에 관련이 있으며 또한 정서적, 정신적 문제를 야기해 개인뿐만 아니라 가정, 사회 및 국가 전체에 심각한 영향을 미칠 수 있으나 알코올간질환 환자를 통한 의학적 치료는 단발적인 대증치료로 간질환은 물론 관련된 다양한 타 질환을 간과해 근본적이고 효율적인 관리가 미비하였다.
서구에서는 오래전 부터 간질환의 여러 원인가운데 알코올간질환의 빈도가 가장 높아 이에 관한 연구도 활발하였고 최근에는 확립된 연구결과를 바탕으로 효율적이고 안전한 관리를 위한 미국간학회의 알코올 간질환 치료 가이드라인도 설정해 발표하였다.
그러나 우리나라에서는 아직 알코올성 간질환에 대한 여러 자료는 충분치 않으며 병태생리, 진단 및 환자 치료 및 관리에 관한 기본적 지침도 확립되어 있지 않다. 환자 자신이 가장 중요한 단일 병인의 책임인 알코올 간질환의 오랜 역사에 비해 다른 어느 만성 간질환 보다도 다인성 원인이며 병태생리가 복잡하고 근본치료가 없는 알코올관련 질환이 차지하는 임상적 중요성이나 치료 및 관리의 체계를 세우기 위해서는 먼저 역학적 조사가 중요하며 알코올 간질환의 효과적인 치료 뿐만 아니라 가장 중요한 동기인 음주자체에 대한 다학제간의 의학적 관리를 위해서 우리나라의 실정에 맞는 알코올환자 치료 지침설정이 필요하다고 생각한다.
따라서 최근까지의 국내외 알콜성 간질환 관련 보고자료를 일견해 알콜간질환의 병태생리, 진단, 치료 등에 관한 최신 견해를 살펴보고 특히 최근 간학회 산하 알코올관련 질환 소연구회의 활동 지침과 진행내용을 함께 검토해 앞으로 우리나라 알코올간질환의 관리 및 연구 방향설정을 도모하고자 한다.
1. 병태생리의 최신 개념
1) 알코올의 대사
알코올(Alcohol)은 과학적으로 hydroxyl group, 즉 탄소분자에 -OH을 포함하는 복합물질로서 여러 가지가 있으며 흔히 잘 알고 있는 알코올의 화학적 명칭으로는 ethanol, methanol, menthol, isoprophyl alcohol 및 cholesterol이 있다. 이 가운데 알코올성 간질환(ALD: alcoholic liver disease)의 원인은 ethanol 로서 여기서 언급하는 알코올은 ethanol을 지칭한다. Ethanol 은 yeast 에 의한 당분과 곡물, 즉 탄수화물의 발효 물질로서 음료로 사용되나 포유동물에서는 장내세균에 의한 발효가 일부 관여해 자연적으로도 소량의 알코올이 발생된다. 알코올은 먼저 위장관내에서 쉽게 흡수되며 그중 2~10%는 신장과 폐로 제거되고 나머지는 주로 간에서 산화된다. 생화학적인 변화 과정을 간략히 요약하면 알코올은 alcohol dehydrogenase (ADH) 효소에 의해 acetaldehyde로 변화된 후 aldehyde dehydrogenase (ALDH)에 의해 산화되어 acetic acid를 생산한다. ADH 효소는 많은 isoenzyme이 있으며 위장에 적어도 3가지 이상, 간에는 17종 이상의 isoenyme이 존재하며 인종에 따라, 또는 개인적으로 유전적 차이를 보이지만 ALD 발생과의 관계는 분명치 않다.
알코올이 체내에서 대사되는 과정을 간단히 도시화 하면 그림 2과 같으나 간세포내에서 ethanol이 산화되는 과정은 매우 복잡하다. 간에는 3가지 주요 알코올대사 과정이 있는데 첫째, 간 세포질내에 있는 ADH에 의한과정, 둘째, smooth endoplasmin reticulum에 있는 microsomal ethanol oxidizing system과 셋째, peroxisomes에 있는 catalase에 의한 과정이다.
2) 알코올간질환 원인과 병리의 임상적 고찰
알코올은 전세계적으로 인류의 역사와 같이 존재해왔으므로 알콜관련 질환에 관한 연구의 역사는 깊다.
그러나 다른 질환과는 다른 발병 동기와 병리기전에 있어서의 다양성으로 아직 많은 연구가 진행 중이며 문제의 핵심은 무엇 보다도 많은 음주자 가운데 알코올성 간염이나 간경변의 발생은 일부 소수에서만 발생되고 평생에 걸쳐 마시는 중증음주자의 경우에서도 10%정도에서만 간경변으로 진행한다는 사실이다.
이는 알코올성 간질환발병에는 분명히 알콜외에 다른 요인들이 역할을 한다는 증거이며 실제 다양한 환경적 외인과 다발적인 유전자변화의 내인이 복합적으로 관련된 것으로 생각한다.
첫째, 환경적인 요인은 무척이나 다양한 것으로 생각되나 음주양은 병의 진행에 가장 중요한 원인이며 사회환경이나 직업에 따라 영향을 받으며 알콜과 영양과의 관계는 밀접해 단백질, 콜린, 폴레이트 등 영양결핍상태와 고칼로리 섭취로 오는 지방간은 그 자체로서 뿐만 아니라 알코올간질환의 악화와 관계가 있다.
특히 현대에서는 불균형식사와 고칼로리 섭취로 인한 비만과 당뇨 등으로 인한 대사성 간질환은 알콜성 간질환과 함께 지방간으로 인한 간질환의 악화에 서로 영향을 미칠것으로 생각한다.
어떤 질환의 유전성 여부를 밝히기 위해 고식적인 방법으로 사용한 것은 쌍생아를 대상으로 또는 가족 발생적인 증거를 사용해왔으며 1981년 Hrubec G 등이 쌍생아를 대상으로 한 알코올성 간경변 발생에 대한 대규모 연구에서 일난성 쌍생아에서 이란성 쌍생아보다 3배 이상 많았으나 중요한 것은 음주율 자체가 더 높았기 때문에 유전적인 요인과의 관령성에 관해서는 설명하기 어렵다.
최근의 유전성 연구는 알코올로 인한 간세포염증괴사 기전에 작용하는 생화학물질의 형성에 관련하는 유전자의 대립형질을 관찰하는 방법을 사용하는데 최근까지의 보고에 의하면 산화 스트레스의 정도를 결정하는 유전자의 다양성 보다는 섬유화나 면역반응에 관계하는 유전자의 다양성이 알코올간질환의 진행에 더 중요한 역할을 한다.
3) 알코올관련 간손상의 병리적 기전
첫째 기전은 endotoxin에의한 것으로서 알코올에 의해 장의 투과성이 증가되면 세균에 의해 발생된 내독소가 쉽게 간에 도달하게 되고 이 내독소가 쿠퍼세포의 proinflammatory cytokines와 free radicals 유리를 자극하는 것이며 둘째로는 알코올대사 자체와 관련된 손상기전으로 세포질내의 alcohol dehydroge
ases (ADHs)나 알코올로 인해 microsome에서 유리되는 cytochrome P450 (CYP) 군 가운데 CYP2E1에 의한 것이다).
우선 ADH는 알코올에서 acetaldehyde를 생산하고 이 acetaldehyde는 dehydrogenase 효소에 의해 대사되면서 re-active oxygen spesies (ROS)를 발생하거나 lysine 단백 residues에 공유결합해 acetaldehyde 부가물을 형성하고 이 비가역적인 acetaldehyde와의 결합으로 단백질작용을 방해하고 새로운 항체를 형성해 면역반응을 일으켜 간손상을 유발한다. 한편 CYP2E1 에 의한 알코올대사과정에서는 CYP2E1과 유리 철이 결합하면서 reactive free rad
icals를 발생시켜 산화스트레스 oxidat
ive stress를 유발하고 acetaldehyde와 마찬가지로 여러 결합물을 형성한다. oxidative stress는 세포와 세포소체막의 인지질성분을 산화시켜 세포괴사나 고사에 관여한다.
알코올지방간은 알콜성 간질환의 진행과정 가운데 가장 먼저 발생되는 병리변화이며 알코올은 cytokines 를 통해 지질대사에도 이상을 초래해 간세포에 지방축적을 일으키며 steatosis는 ALD에서 'the first hit'로 불리며 가역적인 질환 상태이지만 지속적인 원인 즉 대사장애 또는 'second hit'로 불리는 다른 stressors에 노출되면 더 중증으로 진행하게 된다.
4) Up-to-date theory of the signalling pathways in alcohol-induced liver inflammation
최근까지 알코올 간손상의 병리적 기전에 대해서 발표된 단편적인 내용을 규합 보면 알코올간손상은 간의 각각 다른 세포에서 일어나는 여러가지 세포내 신호 전달 체계의 상호작용에 의해 발생되며 이 과정에서 가장 핵심적인 역할을 하는 세포는 간의 macrophases인 Kupffer 세포이다.
알코올에 의해 발생된 문맥계의 내독소나 증가된 혈청 lipopolysaccharide (LPS)는 macrophases를 자극하는데 특히 이 LPS에 의한 세포내 반응은 알코올간손상의 시발에 결정적인 역할을 한다.
ALD에서 LPS는 간의 macrophases나 다른세포에 존재하는 Toll-likereceptor 4 (TLR4)에 인지되어 하향신호전달체계를 활성화시켜 NFkB, AP-1 같은 transcription 인자들을 활성화해 inflammatory cytokine을 증가시킨다.
그 외 LPS에 의해 유도된 ERK나 p38같은 MAPK도 간손상에관여한다. 그전 까지 잘 알려진 알코올에 의한 reactive oxygen species 자체뿐 만 아니라 macrophases 내에서 일련의 TLR 반응이 상호작용해 염증반응을 일으키는 사실이 명백해지고 있다. ALD발생에 중요한 역할을 하는 세포 신호 전달 체계(Receptor-mediated signalling pathways)의 pro-,anti-inflammatory cytokines들은 NK cells, Kupffer cells와 같은 면역세포와 실질세포의 상호작용에 의해서 유도된다고 할 수 있다.
Receptor-mediated signalling pathways 를 통한 알콜성 간염의 병리기전 가운데 특히 근간에 발견된 중요한 인지receptors의 한 형태로서 관심을 끌고 있는 것이 TLRs 이며 숙주에서 유래된 손상표적을 인지 할 뿐만 아니라 병인에 의해 유도된 분자도 인지하다. 사람에게는 10종의 TLR이 발견되었고 ALD에서는 TLR4가 중요한 작용을 하며 하향신호전달작용에 대해서 광범위하게 밝혀져 있다.
TLR4는 ALD의 병인에서 cofactor 생각되는 LPS의 lipid A motif를 인지한다. TLR4는 Kupffer cells, recruited macrophases, hepatocytes, sinus
oidal endothelial cells, biliary epithelial cells 및 stellate cells에도 존재하며 실재로 여러 가지 간질환에서 LPS에 의한 활성 후 이 모든 세포에서 기능의 변화가 생겼다. 최근 연구에 의하면 hepatic stellate cells나 sinusoidal epithelial cells에 존재하는 TLR4가 LPS인지 후에 ALD진행에 관여한다고 한다.
LPS 인지 receptor complex 에는 TLR4, CD14, MD-2, LPS binding protein (LBP)등 이 관여하며 TLR4 가 조절하는 myeloid differentiation factor 88 (MyD88)을 통한 일련의 하향신호 전달체계외에 TIR-domain containing adaptor inducing TGFβ (TRIF), 알콜, TLRs 그리고 ROS 등 각 각의 반응과정이 총체적으로 염증반응을 출현시킨다.
5) Transcription factors in alcoholic liver injury
a .NFkB: nuclear regulatory factors kB (NFkB)는 간의 모든 형태의 세포에서 일어나는 스트레스를 총괄해 조절하는 물질이다.
b. AP-1: transcription factors AP-1은 cyclin D1과 p53과 같이 ref55 cell cycle modulator세포주기조절장치에 관여해 세포증식과 사망을 조절한다.
c.EGR-1: early growth response-1 (EGR-1)는 transcription factor로서 LPS에 의해유발되며 MAPK 신호전달에 의해 조절된다.
d.STAT: Janus-kinase (JAK)-signal transducer and activetor transcription factor (STAT)는 cytokines와growth factors에 의해 활성화 되며 면역과 간세포 기능에 작용한다.
6) MAPK signalling
LPS는 extracellular receptor activated kinases 1/2 (ERK1/2), p38 그리고 c-jun-N-terminal kinase (JNK) 등과 같은 MAPK 계의 물질을 활성화해 TNFa를 생산한다
a. TNFa and pro-inflammatory cytokines : 알코올성 간손상 과정에서 발생되는 pro-inflammatory cytokines가운데 TNFα는 동물실험이나 임상연구에서 잘 규명되어 있다. 쥐를 이용한 실험에서 anti-TNFa 항체를 사용하면 간손상을 예방할 수 있고 TNF type 1 receptor가 없는 쥐에서는 간손상이 관찰되지 않았다. 사람에서도 TNFα의 역할은 명확한데 간염환자의 혈청에서 TNFα의 농도가 증가하고 간 조직에서도 TNFα에 대한 조직면역화학염색이 증가한다.
b. Anti-inflammatory cytokines and negative regulators: IL-10, prostaglandines 또는 TGFβ와 같은 여러가지 cytokines과 IRAK-M, ST2, P13-K, SOCS1, A20 그리고 SIGIRR과 같은 intracellular signalling molecules은 anti-inflammatory paathway에 관여한다.
요약하면 간의 면역세포가 급성 또는 만성으로 알코올에 노출되면 여러 가지 신호전달체계에 관여하는 물질이 발생하며 inflammatory cytokines와 알콜에 의한 직접적인 oxidative stress에 의해 간실질 과 간세포상호간에 상호작용이 일어나게 된다.
최근 각광받는 여러 가지 signalling molecules로는 Toll-like receptors 또는 NFkB, ap-1, Egr-1 및 STATs 같은 transcription factors 등이 있다. 현재까지 연구된 결과를 보면 알코올간손상에는 일련의 signalling pathways가 관여한다.
각 질병에 고유한 전달체계와 간의 여러세포와 세포간의 상호작용을 통합한 응용 생물학적인 접근은 간질환의 형태를 이해하는데 도움이 될 뿐만 아니라 알코올간 손상의 치료제 개발에도 도움이 될 것이다.
2 진단의 최신지견
알코올성 간질환의 진단에 관한 객관적인 기준은 없으며 과도한 양의 음주를 한다는 사실 확인과 간질환의 증거가 필요하다. 알코올성 간염 진단은 간조직검사가 ‘gold standard’이며 다른 여러 질환과 달리 주로 임상병력조사, 신체이학적검사 및 실험실검사 등 비특이적 소견으로 진단하므로 알코올성 간질환의 진단은 상당히 불명한 점이 많다.
알코올과 음주습관은 세계도처에서 일상의 삶과 함께하며 알콜은 허용된 기호식품이고 음주 양과 음주기간을 고려하더라도 각 개체에 따라 발병 역점이 다른데 유전적 차이, 인종, 성별, 외부 환경적인 요인, 식생활 습관,영양장애 및 음주 양상 등 여러 복잡하고 복합적인 요인에 의해 결정되기 때문으로 생각한다.
병력에서 음주여부를 정확히 파악하는 것도 쉽지 않은데 알코성 간질환이 발생할 정도의 음주자는 대게 음주량을 과소 보고하던지 음주사실 자체를 인정하지 않는 경우가 있으므로 특별한 양식의 질문지를 사용하기도하며 널리 알려진 내용으로는 The CAGE (cut, annoy, guilty, eye opener) Questionaire와 AUDIT (alcohol use disorders identification test) Questionaire가 있다.
지금까지 인정하고 있는 알콜간질환의 진단가능 조건으로는 남자에서 40~80 g/d 음주시 지방간의 위험이, 160 g/d이상 10~20년음주시 15% 정도에서 간경변 발생의 위험이 있고 여자인 경우 20g/d라도 간질환의 위험이 높다
알코올간질환의 진단은 부분적으로 환자의 병력에 의존하며 절대적이자 못하고 오히려 다른 질환과의 병발이나 유사 질환과의 제외와 구별이 중요한데 특히 최근 증가하고 있는 공동병인인 비만, 당뇨, 고지혈증 등을 포함한 NASH 와의 구별이나 합병의 파악은 어렵다.
알코올간질환의 임상상으로는 흔히 세 단계를 들고 있는데 첫째 알코올성 지방간, 둘째 알코올성 간염 그리고 셋째 알콜성 간경변이다.
이 세가지 임상양상은 독립적이라기 보다는 서로 공존하며 어느 병태가 주병변인가에 따라 진단을 할 수 있으나 경계가 불분명한 경우도 많으며 정확히 진단 할 수 있는 객관적인 표지자는 없고 대게 임상적 소견으로 진단하며 공존하는 다른 질환의 진단이나 감별진단이 필요한 경우도 드물지 않다.
알코올성 간질환 이외에 바이러스간염, 비만, 당뇨 영양불균형 등의 비알콜성지방간, 그 외 대사성, 유전성, 자가면역간염, 약인성 간질환등 다른 원인의 간질환이 한가지 이상 동반된 경우도 있으므로 정확한 병의 치료와 관리를 위해서 동반된 질환의 파악과 더불어 어느 병변이 주병변인가의 파악도 중요하다.
진행된 간경변이외 지방간이나 간염 또는 가벼운 섬유화의 경우 원인이 제거되면 시간이 경과한 후 가역적으로 회복되기도 하므로 알콜성 간경변이라는 진단에는 유동성을 고려해야 한다.
간경변이 없는 알콜성지방간이나 간염의 진단에 도움이 되는 검사소견으로는 혈청 AST/ALT치의 비가 1-3배 이상이며 70% 환자에서 2배 이상이고 3배 이상이면 강력히 의심할 수 있다.
AST와 ALT의 절대수치 증가는 각 각 500 IU/L 와 200 IU/L이상을 넘지 않지만 50 foamy degeneration이나 아세트아미노펜 과다복용 또는 복합적으로 다른 간질환이 동반된 경우는 예외이다.
GGP, bilirubin 및 ALP치 등은 비특이적이며 특히 GGP알콜성 간질환의 임상 상태나 지속적인 음주여부 또는 음주후 검사시점에 따라 많은 변동을 보인다.
그러나 GGT치와 macrocytosis에 의한 mean corpuscular volume 의 증가가 동반되던지 입원중 수치가 감소하면 알콜성 진단에 도움이 된다. Carbohyd
rate-deficient transferrin도 많은 연구가 되었지만 진단의 민감도나 특이도가 낮다. 심한 중증 알콜성 지방간염의 경우 혈청 TNF-α, IL-1α, IL6 및 IL8 등의cytokines 수치도 증가하는데 높을수록 사망률도 높다. 이학적 검사는 정상에서 간경변의 여러 소견까지 다양하며 ALD진단에 100% 민감하거나 특이소견은 없으나 parotid gland 비대, Dupuytrens's contracture 또는 유방거대증, 혈관확장, 고환위축 등 여성화에 관련된 여러소견은 비알콜성 간질환에서보다 더 흔히 관찰된다.
ALD환자는 동반된 타 질환에 대해 항상 주의를 해야하며 알콜남용과 관련된 장기의 이상을 보면 cardiomyopathy,skeletal muscle waisting, pancreatic dysfunction 및 알코올관련 neurotoxicity이다.
● 임상의는 환자와 음주에 대해 이야기를 나누고 조금이라도 과남용이 의심되면 즉시 조직화된 질문지와 더상세한 평가를 해야만 한다.
● 간질환이 있고 알코올과남용의 병력이 있는 환자는 다른 원인을 배제하고 확진하기 위해 추가검사를 하여야 한다.
● ALD 환자가 의심되는 증상이 있으면 다른 장기에 동반된 질환이 있는지 확인검사를 해야한다.
● 심한 AH 환자로 약물치료를 고려해야한다던지 진단이 확실치 않은 경우에는 치료방법, 환자의 중증도, 혈액응고장애등을 고려한 후 간조직검사를 하여야 한다.
알코올성간염의 진단에서 중증환자의 조기 진단은 사망률을 줄이기 위해 중요한데 중증도를 가늠하는 지표는 여러 가지가 있다.
Maddrey discriminant function (MDF) 점수는 MDF=4.6 (Patients's prothrombin time controle prothrombin time)+total bilirubin (mg/dL)로서 32점 이상이면 사망률이 30~50%로 가장 높고 특히 간성혼수를 동반한다면 더욱더 위험하다.
중증도를 추측하기 위한 다른 점수 체계도 여러가지 보고되었는데 combined clinical and laboratory index of the University of Toronto,53 Beclere model,54 MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score,55 GASH (Glasgo Alcoholic Hepatitis Score) 등이 있고 미국간학회의권고 체계는 MDF나 MELD점수로 중증도 평가를 하도록 하고 있다.
● 임상적으로 AH 가 의심되면 환자는 MDF 또는 다른 유용한 임상 데이터를 이용해서라도 예후가 나쁜지에 대해 평가 받아야하며 환자의 경과를 MELD 점수로 추적하는 것도 필요하다.
3 치료
알코올성 간질환의 치료는 병의 진행정도에 따라 치료목표가 다르다. 특히 간경변의 경우 다른 원인에서와 마찬가지로 간경변증의 합병증을 관리해야하며 특히 알코올성으로 인하 다른 장기의 기능장애에도 주의를 기울여야 한다.
1) 금주
금주는 ALD 환자에서 가장 중요한 기본 치료이며 알코올성간질환의 모든 단계에서 임상적, 조직학적 호전 및 생존율의 향상을 가져오나 여성 환자에서는 효과가 적었다. 상습적 음주는 모든 환자에서 병 진행의 가장 큰 위험인자인데 상습적 음주의 규정을 명확히 정하기 어려우나 1년 정도 관찰하면 67~81%의 재발율을 보인다.
따라서 치료의 성공은 금주를 유지하는 것이며 지속적인 금주를 위학 약물치료가 시도되었는데 가장 먼저 사용된약이 disulfiram이다. Disulfiram은 1983년 미국 FDA승인을 받았으나 금주의 효과를 높인에 대한 갈증을 조절하나 간세포 손상을 일으킬 수 있고 또 다른 antag
onist인 nalmefene과 비교할 때 naltrexene이 재발의 위험을 낮추는 것으로 나타났다.
Inhibitory neurotransmitter인 GABA (gamma amino butyric acid) 와 구조가 유사한 acamprosate (acetylhomotaurine)는 금단현상의 감소를 나타낸다.
최근 간경변환자를 대상으로 한 임상보고에서 r-aminobutyricacid B receptor agonist 인 baclofen이 금주달성과 유지에 유효하다고 하였다.
● 이상의 여러 시도가운데 미국간학회의 권고사항은 ALD의 치료에서 금주는 강력히 권고되어야 하는 치료의 기본이며
● 금주를 한 환자에서 재발을 방지하기위해 금주 상담과 함께 naltrexone 또는 acamprosate 투여를 고려하도록 권하였다.
2) 알코올성간염의 치료
치료의 핵심은 금주이며 금주를 하더라도 간경변 발생의 위험은 남아있고 지속적으로 음주하는 경우 분명히 위험은 증가된다.
특히 여성의 경우 더 높다. 일단 알코올성 간염 진단을 일단 받은 환자는 안전한 음주양이란 없으며 습관성 음주의 재발성이 높으므로 평생 완전히 금주할 것을 권고한다.
간성혼수가 없고 MDF 점수가 32점 이하인 경우나 MELD 점수가 <18 점 또는 GAHS 점수가 <8점인 경우 합병증이나 급박한 치료의 필요성이덜한편이고 특히 입원기간 중 점수의 호전이 있으면 단순히 금조와 보존적치료로도 호전이 될 수 있다. 그러나 중독한 경우 약물치료를 고려해야만 한다.
A. Nutrition Therapy
알코올환자에서는 흔히 단백질, 비타민 A, 비타민 D, thiamine, folate, pyridoxina, zinc 등의 비타민이나 무기질의 결핍이 동반된다. 일찌기 anabolic steroids, nutrition
al supplementation 또는 공격적인 enteral feeding 등을 시도해 왔으나 임상적인 효과를 정확히 파악하기 어럽고 일부지역에서는 영양저하가 있는 환자에 한해서 경구 또는 비경구 보충을 한다.
B. Steroids
prednisolone 제제로 40 mg/day 4주간 투여 후 2~4주에 걸쳐 감량한 후 중단하는 치료를 권하며 MDF점수가 >32점인 환자에게 steroid 치료를 한 결과 대조군애 비해 단기간의 생존율을 높이는 것으로 나타났으나 심한 알코올성 감염환자에서 동반될 수 있는 pancreatitis, gastrointestinal bleeding, renal failure 또는 active infection 등의 상태를 고려했을 때 steroid의 효과가 평가되지 않았다는 점을 고려해야 한다. 또한 DMF > 54점인환자에서는 steroid를 사용한 경우 사망률이 더 높다 61는 결과도 있으므로 steroid 적용의 상한치도 확인해야 한다. 최근 6가지의 변수를 사용해 기존의 MDF나 GAHS 점수보다 더 정확히 6개월 사망률을 예측할 수 있는 공식이고안되어 향상된 예후 판정을 하게되었는데 212
www.lillemodel.com으로 인터넷접속을 하면 알수 있고 6가지 변수는 age, renal insufficiency (serum creatinene >1.3 or creatinine clearance <40), albumine, prothrombine time, bilirubine 그리고 일주일 이후 bilirubin치의 변화정도다.
C. Anticytokine Therapy
알코올성 간염 병리기전에는 TNFa를 포함한 일련의 cytokines가 결정적 역할을 한다는 많은 증거들이 있다.
pentoxyfylline은 경구 phosphodiesterase 억제제로서 다른 cytokines와 함께 TNFa의 생성을 억제한다. 그 외 TNFa를 억제하는 제제로서 monoclonal chimeric anti-TNF antibody인 infliximab이나 human immunoglobulinG1의 Fc portion과 융합한 human TNF receptor의 ligand-binding portion을 포함하는 fusion protein의 하나인 etanercep가 있으나 부작용으로 안전성에 문제가 있으며 TNF 억제 치료가 이론적으로는 강력한 합당성이 있으나 TNF 억제의 의의를 감소시키는 이론적 배경이 또한 있으니 즉 TNF는 간세포의 고사뿐만 아니라 재생에도 역활을 하기 때문이다.
D. Combination Therapy이상의 각 각의 치료는 독립적인 기전을 가지고 치료에 사용될 수 있으나 연속적으로 또는 병합해 치료한 성적은 드물다. 새로운 개발 약제의 사용에 있어서는 risk-benefit ratio를 고려해야한다.
E. Other Treatment
알코올성 간염의 치료에는 이상 언급한 이외에도 많은 약제의 투여가 있어 왔는데 확신이 가는 이점은 밝힐 수 없으나 vitamine E, silymarine, combination anti-oxidants 등의 항산화제와 colchicine 같은 antifibrotics, antithyroid drugs인 propylthiouracil (PTU), 간세포 재생을 향상시키는 insuline and glucagone, anabolic steroid인 oxandrolone이나 testosterone, calcium channel blocker인 amlodipine, polyunsaturated lecithin및 일련의 보조 또는 대체약물들이 있다.
그 외 공격적인 치료방법으로 molecular adsorbent recirculating system이나 leukocytapharesis를 시도한 보고도 있다.
이상의 여러 시도에서 임상 증거를 기본으로 해 권고할 치료를 요약하면 모든 알코올간염환자는 완전 금주를 하도록 반드시 상담을 하여야 한다.
알코올간염이나 진행된 ALD환자는 영양결핍 특히 단백질 열량결핍은 반드시 평가해야 하고 동시에 비타민과 미네랄부족도 고려해야 한다. 그리고 심한 환자는 enteral nutritional therpy로 공격적인 치료를 해여야 한다.
MDF <32 점이고 간성혼수가 없으며 입원 1주내에 MDF 점수나 bilirubin치가 감소는 중등도 이하의 알콜간 염환자에서는 금주와 영양공급 이외의 특수약물시도가 도움이 되지 않을 가능성이 있으므로 면밀한 관찰이 필요하다.
Steroid에 금기사항이 없고 MDF>32 점인 환자에는 필히 steroid 치료를 시도하고 용량은 40 mg/day 로28일 복용후 2주간의 감량으로 중단한다.
만약 중증의 환자로 steroid에 금기사항이 있다면 pentoxifilline을 하루 400 mg 3회에 걸쳐 4주간 복용하게 한다.
F. 장기치료
ALD환자는 감염, 간성혼수 복수 등으로 특히 단백질 칼로리 영양부족이 흔해 단백질은 하루 1.2~1.5 g/kg, 총칼로리는 35~40 kcal/kg투여토록 권장한다. 특히 알코올성 간경변 환자는 자주 식사를 하게하고 아침식사를 잘 먹도록 강조해야 하며 야식 간식을 필히 먹으면 nitrogen balance를 향상시킨다.
AH에서 TNFa 관련 apoptosis를 차단하기 위해 이 cytokine을 표적으로 하는 치료는 도움이 될 수 있는데 이러한 anticytokine 작용을 가지는 것으로는 thalidomide, misoprostol, adiponectin 그리고 probiotics 등이 있다.
PTU나 colchicine은 투여해서 안되며 glutathione의 전구체인 S-adenosyl L-methiomine (SAMe)은 임상시험으로만 사용하여야 한다. 그 외 여러 가지 보조 대체약물도 급만성 알콜간질환의 치료에 확실한 이점이 증명된 바 없으므로 마찬가지다.
G. ALD 환자에 대한 간이식
서구에서는 ALD가 간이식의 적응증중 두 번째로 많은 질환이다.64 그러나 말기 환자의 95%정도는 이식 대상 환자로서 공적으로 평가받은 적이 없다.
그 이유로는 첫째 알콜은 환자 자신이 만든 질환이고 습관성 음주의 재발 가능성이나 일련의 치료에 대한 불순응의 가능성이 있으며 제공장기의 부족 때문이다. 간이식 후 습관성 음주의 재발은 3~5년간 11%~49%지만 일반적으로 아주 소수의 환자만 알코올 과남용을 하게 된다.
알코올간경변 말기환자도 다른 비대상성 간질환에서와 같이 의학적 정신적으로 주의깊게 이식대상자가 되는지 고려되어야하며 반드시 장기금주의 가능성에 대한 공식적 평가가 따라야 한다.
4. 국내연구현황 및 해결할 문제점
국내의 알코올관련질환에 대한 정확한 통계는 없으나 전 인구의 최대 20%까지 평생 한번은 알코올 남용 혹은 의존 진단을 받는다고 보고하기도 하므로 위와 같은 방법으로 추정할 때 국내의 알코올 간염 환자의 빈도가 결코 적지 않음을 예상할 수 있다.
보건복지부가 발표한 자료(2007) 의하면 우리 나라의 알코올 사용 장애 인구가 급증하고 있고, 20세 이상 성인 남자의 33.3%가 고도위험 음주자에 속한다고 한다. 이러한 알코올 사용 장애급증으로 인해 만성질환 발생이 증가하고 있는데, 그 의료비용이 2조 7900여억 원에 이르는 것으로 보고됐다 .
알코올간질환은 간세포암종발생 위험요인 및 병인의 하나로 여겨지며68,69 본병원에서 지난 25년간 간세포암종의 원인가운데 B형 간염바이러스 관련 예를 조사한 결과 1990년대 전반에는 83.5%이던 것이 2000년 이후에는 65%로 점차 감소하고 Non-B, Non-C인 예가 6.3%에서 25%로 상대적 증가 추세를 보여 비바이러스성 으로 인한 만성간질환의 중요성이 더욱 증가될 것으로 생각한다(영남의대미발표자료).
알코올간질환을 포함한 많은 관련질환에 대해 첨단의 분자생물학적인 측면에서 연구한 방대한 문헌들은 거의가 서구에서 행해졌고 임상적 관리 및 치료의 근거도 모두 국외 문헌에 의한다.
일차적으로 환자를 접하는 간전문의 책임으로서 상대적으로 관리가 미흡했고 근치가 어려운 반복성 질환인 알코올성 간질환에 대해 임상적 중요성과 문제점을 진지하게 검토하고 다학제간의 협진과 치료를 통한 근본적인 과리의 초석을 위해 대한 간학회 산하 알콜연구회를 결성하게 됐다 .
본회의 의 연구활동취지는 다음과 같으며 현재 진행하고있는 연구활동과 향후의 연구활동 방향을 요약해본다. 활동배경은 다음과 같다.
최근 중증 간질환자의 내원은 바러스관련질환에 비해 상대적으로 빈도와 반복성 및 난치성이 증가하고 있으며
- 병인과 관리상 개인, 사회환경적, 복잡한특성, 다각적인 지식과 경험, 종합진료필요, 환자와 가족의 문제로만 전가, 중요성의 저평가, 책임소재 불분명
- 일차관리자 인간전문의의 교량적 역할이 중요
- 알코올 간질환자에 대한 전문가로서의 역할이 미흡한 상태임
- 따라서 간전문의로서의 역할의 중요성은 물론 책임을 다하고 국가차원의 공익에 기여할 의무가 있음으로 표명하였고 계획한 연구주제로는
① 알코올 간질환의 유병률, 발생률, 의료비용, 사회경제적 비용 등의 연구
② 알코올 간질환의 코호트 구성: 진행, 예후, 사망률 등
③알코올 간질환의 치료: corticosteroids vs. pentoxifylline in severe ALD 등
④ 금주: 금주 성공률 연구 등
⑤ 기타의 내용으로 정하였고 2009년 7월 춘천 한림의대에서 심포지엄을 개최해 다기관 연구과제에 대한 임상성적 및 진행사항을 토론했고 특히 습관성 음주와 반복적 알코올간질환의 근본적 해결을 위한 준비로 Screening and diagnosis of alcoholism; 최인근(한국중독정신의학회 회장), Psychiatric mana
gement of alcoholism; 김수룡(한국중독정신의학회), 및 Alcohol and society; 이지연(한림대의료원 사회사업팀) 등의 연제발표로 다학제간의 연구를 위한 시험 학술대회를 가져 실제적인 문제에 대한 토론이 있었다.
대한간학회산하 알콜간연구회는 현재 연구위원장(채희복교수)이하 각 회원들이 참여해 진행 하고 있는 연구과제는 (1) 알코올 중독 환자들의 정신과진료 순응도 조사(충북의대 채희복): 후향적 연구, 20개 기관 참여(IRB 통과 11개 기관, 심의중 9개 기관) 환자 등록중 (2) Models Predicting Outcomes in Patients with Alcoholic Liver Disease 알코올 간질환 환자의 예후 평가(고려의대 임형준): Retrospective & Prospective Cohort Study- 31개 기관 참여. CRF 작성 완료함, 총 환자수 700여명, 현재 통계 작업 중 (3) Corticosteroid vs. Pentoxifylline Tx in severe ALD (한림의대 박승하, 김도영) :비열등성 시험, 25개 기관 참여, 총 27명 등록; 을 주제로 한 연구이며 영남의대 은종렬교수는 처음으로 실로스타졸을 이용한 동물실험으로 알콜성 간질환 치료효과의 가능성을 확인하였는데 연구 배경은 실로스타졸은 선택적 III형 phosphodiesterase (PDE) 억제제로 1999년 미국에서 승인되어 동맥경화증을 포함한 혈관병증에 널리 사용되는 약물이라는 점이다.
그러나 실로스타졸이 알코올성 간질환에 연구되거나 임상적으로 사용된 적은 없다.
향후 연구의 궁극적 목적인 알코올성 간질환에서 실로스타 졸의 효과를 규명하기 위한 연구가 기대된다.
이를 목적으로 김동준 교수가 2009년 대한중독연구재단(KRFA), 질병관리본부(CDC)보건복지부,한국음주문화연구센터 한국도 박중독 예방치유센터 등의 후원 및 협조와 한국중독정신의학회(KAAP) 주최로 서울서 개최된 APSAAR (Asia Pacific Society for Alcohol and Addiction Research 아태알코올 및 중독학회에서 "Alcoholic Liver Disease in Korea, Present and Future" 란 제목의 한국알코올 간질환 임상현황에 대한 발표를 했다.
다른 질환과는 달리 알코올간질환의 주병인의 특징은 음주라는 환자 자신의 복합적 문제가 근본 원인이므로 본 연구회는 무엇보다도 다학제간의 공동협조연구가 중요하다고 판단해 연구위원회를 활성화해 의학, 분자생물학, 약리학 이 외에 정신과학, 사회과학 등 알코올 관련 문제와 연관된 다학제 연구자로 구성하고 알코올 관련 문제와 연관된 다학제 연구를 수행하고자 하며 건강보험심사평가원, 통계청, 가족보건부, 언론계 등 소속 인사를 포함한 자문위원회를 구성해 연구 모임 전반에 대한 자문 및 지원을 얻고자 한다.
5. 향후 연구방향 및 해결할 문제점
무엇보다도 현재 알코올 간질환이 우리나라 국민의 보건상 차지하는 위치의 정립이 필요하고 습관성과 중독성으로 반복되는 병인의 근본적인 관리체계가 병행되어야만 한다고 생각한다.
개인의 정신과 육체의 건강뿐 아니라 가족 사회 국가 전반에 걸친 영향과 위해가 어느 정도인지 우리나라 실정에서 알코올간질환 및 알코올관련 질환의 발생 관리 치료상의 문제점이 무엇인지 먼저 개괄적인 역학적 상황의 분석이라도 필요하며 동시에 현재의 연구 결과를 증거로 한 우리나라 알코올 간환자의 의학적 치료 및 관리지침의 설정이 요구된다.
이를 위해서는 간전문의 뿐만 아니라 다학제 간의 협동 관리와 연구가 불가피하며 필수적이다. 그리고 향후 이를 토대로 한 근본 치료 및 이학적 약물치료에 대한 개발이 수행된다면 우리나라의 알코올간질환 및 관련 질환 환자 관리는 전망이 밝다고 하겠다.
기사최종편집일: 2024-04-18 16:45:00
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