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2007년11월21일 00시00분
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새 만성B형간염 가이드라인 발표
대한간학회 추계학술대회서

새로운 만성B형간염 치료가이드라인(이하 가이드라인)이 2004년 이후 3년 만에 개정‧발표됐다.

대한간학회(이사장 이효석, 서울의대)는 20일 쉐라톤워커힐에서 개최된 추계학술대회에서 “기존 약제의 효능 및 문제점과 새로운 약제 등이 변했다”며 가이드라인 개정안을 발표했다. 

이번 가이드라인의 가장 큰 특징은 제약사의 영향력을 배제한 상태에서 국내 진료, 연구, 교육에 참고할 수 있고, 환자를 중심으로 했다는 점이다.

이관식 학술이사(연세대)는 “지난 3년간 기존 약제의 효능 및 문제점에 대한 새 정보가 많아졌고, 가이드라인에 소개되지 못한 새 약제도 많이 출시돼 가이드라인을 개정하게 됐다”며 “이번 개정에 최근 3년간 국내외에서 발표된 새로운 연구자료 및 국내의 현실적인 문제점을 최대한 반영하려고 노력했다”고 밝혔다.

또 “연구자료가 불충분해 명확한 결론을 내기 어려운 경우에는 국내의 간염치료전문가들의 의견을 수렴해 참고했다”고 덧붙였다.

학회측은 “이번 가이드라인이 만성B형간염의 표준 치료를 의미하는 것이 아니고, 임상에서 진료할 때 참고하는 것으로 각 환자 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 다를 수 있다”고 강조했다.

또 “항바이러스제의 장기치료효과가 아직 명확치 않아 앞으로 치료지침에 영향을 줄 수 있는 새 연구결과가 발표되거나 가이드라인에 포함되지 않은 새로운 효과적인 항바이러스제의 출시가 예상되기 때문에 가이드라인은 지속적으로 수정‧보완돼야 한다”고 지적했다.

주요가이드라인 내용은 다음과 같다.

1. 만성B형 간염의 초기검사에 다음사항을 포함한다(III).
(1)병력(B형간염 및 간암의 가족력, 음주력 및 약물복용력 포함) 및 신체검사
(2)혈액검사:CBC with platelet, AST/ALT, alkaline phosphatase, gamma glutamyl transpeptidase, bilirubin, albumin, prothrombin time
(3)HBV 증식 표지자 : HBeAg/anti-HBe, 혈청 HBV DNA 정량검사
(4)다른 간질환 배제를 위한 검사 : anti-HCV, anti-HIV(고위험군의 경우)
(5)간암선별검사 : 복부초음파검사, 혈청 알파태아단백

2. HBeAg 양성 만성간염(HBV DNA≥20,000 IU/mL)
(1)AST/ALT가 정상인 경우에는 간기능검사를 2~6개월, HBeAg/anti-HBe와 혈청 HBV DNA를 6~12개월 간격으로 검사할 것을 고려한다(III).
(2)AST/ALT가 비정상인 경우에는 간기능검사를 1~3개월, HBeAg/anti-HBe와 혈청 HBV DNA를 2~6개월 간격으로 검사할 것을 고려한다(III).

3. HBeAg 음성 만성간염(HBV DNA≥2,000 IU/mL)
(1)AST/ALT가 정상인 경우에는 간기능검사를 2~6개월, HBeAg/anti-HBe와 혈청 HBV DNA를 6~12개월 간격으로 검사할 것을 고려한다(III).
(2)AST/ALT가 비정상인 경우에는 간기능검사를 1~3개월, HBeAg/anti-HBe와 혈청 HBV DNA를 2~6개월 간격으로 검사할 것을 고려한다(III).

4. 대상 간경병증(HBeAg 양성 혹은 음성)
간기능검사를 1~3개월, HBeAg/anti-HBe와 혈청 HBV DNA를 2~6개월 간격으로 검사할 것을 고려한다(III).

5. 비대상 간경병증(HBeAg 양성 혹은 음성)
(1)간기능검사를 1~3개월, HBeAg/anti-HBe와 혈청 HBV DNA를 2~6개월 간격으로 검사할 것을 고려한다(III).
(2)항바이러스제 투여를 고려한다(III).

6. 항바이러스제 치료 중에는 간기능검사, HBeAg/anti-HBe 및 혈청 HBV DNA를 1~3개월 간격으로 검사할 것을 고려한다. 항바이러스제 치료 중 HBeAg이 혈청소실되면 2~3개월 후 재확인할 것을 고려한다. 항바이러스제 치료 중에는 각 약제의 부작용에 대해 모니터링할 것을 권장한다(I)

7. 항바이러스제 치료중에 바이러스 돌파현상을 보이면 환자의 약제 순응도를 확인하고, 내성바이러스 검사를 시행한다(III)

8. 치료반응자인 경우 치료 종료 후 1년간은 간기능검사, HBeAg/anti-HBe 및 혈청 HBV DNA를 1~3개월 간격으로 검사할 것을 고려한다. 1년이 경과한 후에는 3~6개월 간격으로 검사하여 재발 여부를 관찰할 것을 고려한다(III)

9. 치료 무반응자에서는 간기능 악화에 대비하여 1~3개월 간격으로 검사할 것으로 고려한다(III)

10. 간암의 조기발견을 위해 복부초음파검사와 혈청 알파태아단백 검사를 정기적으로 시행할 것을 고려한다(III)

◆치료대상
증식 B형 간염바이러스 보유자는 치료대상이 아니고 만성B형간염에서는 간기능 이상이 있어도 HBeAg혈청 전환 가능성이 있고 일시적인 AST/ALT 증가 후 정상 AST/ALT로 안정되는 경우도 있어 경과관찰 후 항바이러스제 투여 여부를 신중히 결정한다(III).

11. HBeAg 양성 만성간염
혈청 HBV DNA≥20,000 IU/mL이며,
(1)AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우
HBeAg 혈청전환 가능성이 있는 경우 3~6개월 경과관찰 후 치료여부를 고려한다(II-2). 단 AST/ALT증가와 함께 황달이 발생한 경우는 즉각 치료를 고려할 수 있다(III). 적합한 약제를 선택하여 치료를 권장한다(I).
(2)AST/ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우
추적관찰하거나 필요한 경우 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이는 경우는 치료를 권장한다(I).

12. HBeAg 음성 만성간염
혈청 HBV DNA≥2,000 IU/mL이며,    
(1)AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상으로 증가되어 있는 경우에는 치료를 권장한다(I).
(2)AST/ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우, 간생검을 고려하며 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이는 경우는 치료를 권장한다(I).

13. 대상 간경병증(HBeAg 양성 또는 음성)
혈청 HBV DNA≥2,000 IU/mL이며,    
(1)AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우는 치료를 고려한다(II-2).
(2)AST/ALT가 정상인 경우는 환자의 상태에 따라 치료를 고려할 수 있다(III).

14. 비대상간경병증(HBeAg 양성 또는 음성)
혈청 HBV DNA가 양성이면 AST/ALT에 관계없이 치료를 시작하며 간이식을 고려한다(II-3). 

◆치료약제에 관한 권고사항
-질환군에 따른 치료약제 선택
만성B형간염에서 간기능 이상이 있는 경우 HBeAg 혈청전환 가능성이 있고 일시적인 AST/ALT 증가 후 정상 AST/ALT로 인정되는 경우도 있으며 일반적으로 항바이러스제를 장기간 투여해야 하고 다약제 내성발현의 문제점도 있어 경과관찰 후 항바이러스제 투여여부를 신중히 결정한다(III).

15. HBeAg 양성 만성간염
(1)HBeAg 혈청전환 가능성이 있는 경우는 3~6개월 경과 관찰 후 치료 여부를 결정한다(II-2). 단, AST/ALT증가와 함께 황달이 발생한 경우는 즉각 치료를 고려할 수 있다(III).
(2)혈청 HBV DNA≥20,000 IU/mL이고, AST/ALT가 정상상한치의 2배 이상이거나 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 적절한 약제를 선택하여 치료를 권장한다(I).
(3)치료는 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔터카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다(I). 약제는 치료기간, 단기 및 장기 치료효과와 내성발현율을 고려하여 선택한다(III).

16. HBeAg 음성 만성간염
(1)혈청 HBV DNA≥2,000 IU/mL이고, AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상이거나 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 적절한 약제를 선택하여 치료를 권장한다(I).
(2)치료는 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔터카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다(I). 일반적으로 장기간 치료해야 하므로 약제는 치료효과 및 내성발현율을 고려하여 선택한다(III).

17. 대상간경병증(HBeAg 양성 또는 음성)
(1)혈청 HBV DNA≥2,000 IU/mL이고, AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우 적절한 약제를 선택하여 치료할 것을 고려한다(II-2).
(2)치료는 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔터카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다(I). 일반적으로 장기간 치료해야 하므로 약제는 치료효과, 부작용 및 내성발현율을 고려해 선택한다(III).

18. 비대상 간경병증(HBeAg 양성 또는 음성)
(1)혈청 HBV DNA 양성이면 AST/ALT에 관계없이 치료할 것을 고려한다(II-3).
(2)치료는 라미부딘, 아데포비어, 엔터카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다. 간부전이 발생할 수 있고 일반적으로 장기간 치료해야 하므로 치료반응의 신속성과 약제의 내성발현율을 고려해 선택한다(III).
(3)인터페론 알파 및 페그인터페론 알파는 간염의 급성악화와 이에 따른 간부전의 위험이 높아 금기이다(II-3).
(4)간이식을 고려한다(II-3).

-약제내성 환자에서 치료약제 선택
19. 라미부딘 내성환자
(1)아데포비어를 사용하는 경우 라미부딘에 아데포비어 10mg을 추가한 병합요법이나 아데포비어 10mg으로 대체한 단독요법을 선택할 수 있다(II-3). 라미부딘과 아데포비어의 병합요법은 간염 악화를 예방하고 추후 발생할 수 있는 아데포비어 내성바이러스 발현을 감소시키는 효과가 있어 라미부딘과 아데포비어의 병합요법을 고려한다(II-3).
(2)엔터카비어를 사용하는 경우 라미부딘 내성 바이러스가 존재할 때 엔터카비어 내성발현이 증가하므로 라미부딘 사용을 중단하고 엔터카비어 1mg으로 대체해 사용할 것을 고려한다(II-3). 
(3)라미부딘을 투여하는 중에 바이러스 돌파현상이 관찰되고 내성 바이러스의 존개가 확인되면 AST/ALT상승 전에 다른 항바이러스제를 투여하는 것이 향후 항바이러스제의 내성발현을 줄이는데 도움이 되므로 항바이러스제의 변경을 고려한다(II-1).
(4)인터페론 알파 또는 페그인터페론 알파의 투여를 고려할 수 있다(III).

20. 아데포비어 내성환자
(1)아데포비어 초치료 환자에서 다데포비어 내성이 발생한 경우 라비부딘을 추가하거나, 엔터카비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려할 수 있다(III).
(2)라미부딘 내성이 생겨 아데포비어 단독요법으로 대체 후 아데포비어 내성이 발생한 경우 라미부딘을 추가하거나(II-2), 엔터카비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려한다(II-3).

21. 엔터카비어 내성환자
아데포비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려한다(II-3).

22. 클레부딘 내성환자
라미부딘 내성환자에 준해서 치료할 것을 고려한다(III).

23. 텔비부딘 내성환자
라미부딘 내성환자에 준해서 치료할 것을 고려한다(III).

-용량 및 용법
24. 인터페론 알파주사
(1)인터페론 알파는 피하 또는 근육주사로 투여한다.
(2)성인에서 인터페론 알파의 용량은 500~1,000만 단위로 주 3회 또는 500만 단위로 매일 사용한다(III).
(3)소아에서 인터페론 알파의 용량은 ㎡당 600만 단위로 주3회 투여하되 1회 최대용량은 1,OOO만 단위를 넘기지 않는다(I).
(4)비대상 간경병증과 임산부에서 인터페론 알파 치료는 금기이다(III).

25. 페그인터페론 알파주사
(1)페그인터페론 알파주사는 피하주사로 투여한다.
(2)성인에서 페그인터페론 알파 2a는 180μg의 용량으로 페그인터페론 알파 2b는 1.5μg/kg용량으로 주1회 사용한다(I).
(3)비대상 간경병증과 임산부에서 페그인터페론 알파치료는 금기이다(III).

26. 라미부딘 경구투여
(1)신기능이 정상이면 라미부딘의 용량은 100mg/일이다(I). 크레아티닌 청소율이 50mL/min미만인 경우에는 용량 감량이 필요하다(I).
(2)소아에서 라미부딘의 용량은 3mg/kg/일이며, 최대 100mg/일이다(I).
(3)HIV와 중복 감염된 환자의 경우 라미부딘의 권장용량은 150mg/일이다. 라미부딘은 반드시 다른 HIV억제약물과 병용하며 단독투여는 피한다(I).

27. 아데포비어 경구투여
(1)신기능이 정상이면 아데포비어의 용량은 10mg/일이다(I). 크레아티닌 청소율이 50mL/min미만인 경우에는 투여간격의 조절이 필요하다(I).
(2)아데포비어 투여시에는 정기적으로 신기능검사를 한다. 만성신질환이나 비대상 간경병증 등 신기능 장애의 가능성이 높은 환자에서는 1~3개월 간격으로 신기능검사를 한다.

28. 엔터카비어 경구투여
(1)신기능이 정상이면 엔터카비어의 용량은 초치료인 경우 0.5mg/일이며 라미부딘 내성인 경우 1.0mg/일이다(I). 크레아티닌 청소율이 50mL/min미만인 경우에는 용량감량이 필요하다.
(2)엔터카비어는 공복시(식사 2시간 후 또는 최소 2시간전) 경구투여한다.

29. 클레부딘 경구투여
신기능이 정상이면 클레부딘 용량은 30mg/일이다(I). 신기능의 장애에 따른 클레부딘의 용량 및 약물상호작요에 대한 연구결과가 필요하다.

30. 텔비부딘 경구투여
신기능이 정상이면 텔비부딘 용량은 600mg/일이다(I). 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 경우에는 투여간격의 조절이 필요하다.

-투여기간
31. HBeAg 양성 만성간염
(1)인터페론 알파는 16주에서 24주 사용한다(I).
(2)페그인터페론 알파는 24주에서 48주 투여하는 것을 고려한다(III).
(3)경구 항바이러스제 치료기간은 HBeAg혈청소실 후 최소한 1년 이상 투여하는 것을 권장한다(I).

32. HBeAg 음성 만성간염
(1)인터페론 알파는 적어도 48주 사용한다(II-3).
(2)페그인터페론 알파는 적어도 48주 투여하는 것을 고려한다(III).
(3)경구항바이러스제 치료기간은 아직까지 명확히 확립되어 있지 않으며 장기간 비증식 상태를 유지할 수 있을 때까지 또는 HBeAg이 혈청소실될 때까지 투여하는 것을 권장한다(I).

33. 대상 간경병증
대상 간경병증 환자는 장기간의 항바이러스제 투여를 필요로 한다. HBeAg양성환자는 HBeAg의 혈청소실이 확인되고 추가로 1년 이상 투약하였거나 HBeAg 음성환자는 HBeAg의 혈청소실이 확인된 경우 중단을 고려한다(II-3).

34. 비대상 간경병증 및 간이식후 재발환자
비대상 간경병증에서는 항바이러스제의 평생 투여를 고려한다(II-3).

35. 일차치료실패 대책
항바이러스제를 적어도 6개월 투여 후 혈청 HBV DNA가 치료 전에 비해 1/100미만으로 감소하지 않은 경우 약제변경을 고려할 수 있다(III).

-특수한 경우의 치료
36. 면역억제요법 또는 항암화학요법에서 치료
(1)면역억제요법이나 항암화학요법을 받을 환자에서는 시작전에 HBeAg를 확인한다(II-3).
(2)HBeAg양성이면 면역억제요법이나 전신항암요법 시작 혹은 이전부터 항바이러스제 투여를 고려할 수 있다(III).
(3)항바이러스제를 투여할 때 AST/ALT가 정상인 경우, 즉 예방목적으로 사용하는 경우에는 면역억제요법이나 전신항암화학요법 종료 후 3~6개월 동안 항바이러스제를 지속적으로 투여한 후 중단한다. 단, 예방목적 투여 중에 간염이 활성화된 경우 치료방법은 만성B형 간염치료지침을 따른다(III).
(4)항바이러스제를 투여할 때 만성B형 간염으로 AST/ALT가 비정상인 경우 항바이러스제 중단여부 및 약제 내성발현 후 치료방침은 만성B형 간염의 치료지침을 따른다(III).

37. HIV와 HBV 중복감염에서 치료
(1)HIV환자가 만성B형 간염의 치료기준에 충족되는 경우 B형 간염에 대한 치료를 고려한다(III).
(2)현재 HIV치료할 필요가 없는 환자에서 만성B형간염치료가 필요한 경우 HIV에 대한 교차내성발현을 예방하기 위해 항HIV효과가 없는 페그인터페론 알파, 아데포비어 등을 고려한다(II-3).
(3)HIV와 HBV를 동시에 치료해야 하는 경우에는 라미부딘과 테노포비어의 병합요법 혹은 엠트리시타빈과 테노포비어의 병합요법을 고려한다(II-3).
(4)HAART약제조합이 변경되는 경우에 HBV에 효과가 있는 약제는 동일한 효과가 있는 다른 약제로 대체없이 중단하지 않아야 한다(II-3).

38. 간이식 전 치료
(1)HBeAg음성이면서 혈청 HBV DNA 음성인 경우 항바이러스 치료가 필요없다(II-3).
(2)HBeAg 양성이거나 혈청 HBV DNA 양성인 경우 약제 내성이 적은 항바이러스제를 4주 이상 투여하는 것을 고려한다. 라미부딘에 대한 내성이 있는 경우 간이식 전에 라미부딘과 아데포비어의 병합요법 혹은 엔터카비어로 대체를 고려한다(III).

39. 간이식 후 치료
(1)이식 후 재발방지를 위해 경구 항바이러스제와 HBIG병합요법 혹은 고용량 HBIG 단독요법을 권장한다(I).
(2)B형간염이 재발한 경우 약제 내성이 적은 항바이러스제를 사용한다(III).
(3)투약기간은 이식전 HBeAg양성이거나 혈청 HBV DNA가 양성인 경우 평생동안 HBIG과 항바이러스제의 사용을 고려한다. 단, 이식전 HBeAg 음성이고 혈청 HBV DNA도 음성인 경우 장기추적관찰 후 일부환자에서 HBIG의 중단이 가능할 수도 있다.
(4)간이식 전 약제내성이 있는 경우 만성B형간염의 치료지침을 따른다(III).

40.소아환자의 치료
소아에서 만성B형 간염치료대상은 만2세 이상이고, 6개월 이상 AST/ALT가 상승하고 혈청 HBV DNA가 양성인 경우다. 치료약제로 인터페론 알파 600만 단위/㎡(최대 1,000만 단위)를 주 3회 6개월간 피하 또는 근육주사하거나 라미부딘을 하루 3mg/kg(최대 100mg)을 HBeAg혈청소실 후 최소한 1년 이상 경구투여하는 것을 권장한다(I).

*권고사항 근거 등급
I randomized controlled trials
II-1 controlled trials without randomization
II-2 cohort or case-control analytic studies
II-3 multiple time series, dramatic uncontrolled experments
III opinions of respected authorities, descriptive epidemiology
IV not rated 

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김영신 (bktimes.net) 기자 
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