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그림/ 기존 성장인자 전달기술 (왼쪽 그림)과 이 연구의 성장인자 전달기술에 BMP2를 적용한 조직재생 폴리펩타이드의 작용기전 비교 도식도 (오른쪽 그림) (왼쪽) 기존 재조합 BMP2는 BMP2 유전자를 CHO(Chinese hamster ovary) 세포에 도입하고 형질전환시켜 CHO 세포가 BMP2를 분비하면, 분비된 BMP2를 대규모의 세포 배지를 분리-정제-농축해 성숙한 활성 단백질 상태의 BMP2를 생체 투여하는 방식이다. (오른쪽) BMP2를 적용한 조직재생 폴리펩타이드는 단백질 전달체(PTD)와 BMP2 전구약물(prodrug)으로 구성돼 PTD에 의해 세포 내로 전달된 뒤 퓨린(Furin)에 의해 단백질 전구영역(prodomain)과 성숙영역(mature domain)이 분리, 최종적으로 활성화된 형태의 BMP2가 분비된다.
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국내 연구진이 세포의 성장, 증식이나 분화에 관여하는 단백질 성장인자(growth factor)를 효과적으로 생체 내로 전달할 수 있는 새로운 작용기전의 원천기술을 개발해냈다.
성장인자(growth factor)란 포의 성장, 증식, 분화에 관여하는 단백질이다. 종류에 따라 표적세포의 표면에 위치하는 특정 수용체(receptor)와 결합해 세포의 신호전달 물질로 작용한다.
이 기술은 분해되기 쉬운 성장인자를 안정적으로 전달할 수 있도록 도와 성장인자를 이용한 조직재생이 필요한 악안면기형, 만성신장질환 같은 질환치료 연구에 기여할 것으로 기대된다.
이 연구는 연세대 치과대학 김희진, 육종인, 김남희 교수 연구진이 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약), 서울시와 서울산업진흥원의 특허기술상품화 기술개발 지원사업 등의 지원을 받았다.
이 연구결과(논문 원제/A platform technique for growth factor delivery with novel mode of action는 생체재료 분야 국제학술지 바이오머티리얼스(Biomaterials)지 온라인판 15일자에 게재됐다.
질병의 증상을 해소하거나 원인을 제거하는 방식과 달리 성장인자를 이용해 기능이 저하되거나 손상된 세포, 조직의 재생을 돕는 방식의 재생의학 연구가 활발하다.
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그림 /성장인자 전달기술에 BMP2를 적용한 조직재생 폴리펩타이드의 골형성 in vivo efficacy 검증= (왼쪽) 비글견(beagle dog)의 장골(femur) 결손부에 BMP2를 적용한 조직재생 폴리펩타이드(2.5 ug)가 들어간 하이드로젤(HG)을 삽입한 뒤 5주 후 신생골의 밀도를 추적했을 때, 하이드로젤만 주입한 대조군에 비해 실험군은 골결손부의 우월한 골재생 소견을 보였다. (오른쪽) 신생골의 부피를 분석했을 때, BMP2를 적용한 조직재생 폴리펩타이드와 하이드로젤을 주입한 실험 군이 대조군보다 통계적으로 우월한 신생골 부피의 증가를 보였다. 시중에서 사용되는 재조합 BMP2 농도의 1/1000 이하정도다.
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하지만 잘 알려진 BMP2, FGF와 같이 성장인자들은 세포 내에서 쉽게 분해, 고농도 투여가 필요해 실제 임상적용에 한계가 있었다는 게 연구진의 설명이다.
BMP2(Bone morphogenetic protein 2)는 뼈와 연골형성에 중요한 TGF-β계열의 성장인자다.
연구팀은 세포막을 통과하는 단백질 전달체를 이용, 전구약물형태의 성장인자를 융합시킨 후 세포와 생체 내로 성장인자가 성공적으로 전달되는 것을 확인했다.
이로써 전달체와 전구약물 형태의 성장인자가 결합된 조직재생 폴리펩타이드는 성숙된 상태로 투여하는 기존 성장인자와 달리 비활성 상태로 제작돼 경제적인데다 임상에서 취급이 용이할 것으로 기대된다는 것이다
단백질 전달체(Protein transduction domain, PTD)는 10-16개의 염기성 아미노산으로 된펩타이드다. 수용체와 결합에 하지 않고 세포막을 통과해 세포 내에 축적되는 물질이다.
전구약물(Prodrug)은 자신이 약물활성을 나타내지 않고 생채 내의 화학반응에 의해 성숙한 약물이다.
Prodrug은 주로 특정 부위에서의 발현, 생체 흡수성, 부작용 등의 개선을 목적으로 설계됐다.
조직재생 폴리펩타이드는 이번 연구에서 개발한 단백질 전달체와 전구약물 형태의 성장인자를 융합시켜 만든 펩타이드다.
이번 연구처럼 단백질 전달 체에 전구약물을 적용한 예는 처음이라는 게 연구진의 설명이다.
실제 BMP2 전구약물을 적용한 조직재생 폴리펩타이드를 비글견에 투여하자 마이크로그램 단위로도 골 재생이 유도됐다는 것이다.
세포의 이동성을 조절하는 것으로 알려진 성장인자(BMP7, DKK1)도 효과적으로 생체 내로 전달돼 암세포의 이동과 침윤을 억제했다.
BMP7는 TGF-β 신호에 의해 유도되는 상피간엽이행(Epithelial mesenchymal transition, EMT)을 역전시시켜 신장섬유증과 같은 만성신장질환에서 활용될 수 있다.
DKK1(Dickkopf-related protein 1)은 주요 암발생 신호전달 Wnt 신호를 억제하는 역할을 하는 단백질이다.
연구진은 이 전달체가 다양한 성장인자에 적용될 경우 기존 수용성 성장인자의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대를 걸고 있다.
기사최종편집일: 2024-04-23 18:10:13
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