박성환교수, 가톨릭의대 조미라 교수와 '질환 모델과 환자 세포 이용 연구'
미토콘드리아 내 '크립1' 조절, 자가 면역질환 新 치료전략 확인
유전자 치료제로 '특허 출원, 신약개발 청신호'
논문, 류마티스 질환 최고권위 국제학술지 'Arthritis & Rheumatology' 게재
[보건타임즈] 국내대학병원 의학자가 면역세포 속 '미토콘드리아'의 기능 이상이 대표 자가면역질환 루푸스를 악화시킨다는 연구결과가 세계 유명학술지에 처음 발표돼 주목을 받고 있다.
미토콘드리아는 세포의 에너지 생산을 담당하는 세포 내 기관이다.
미토콘드리아 기능 이상은 노화, 암, 당뇨병 등을 포함한 여러 질병과 밀접하게 연관돼 있으며 자가면역질환의 발달에 핵심 역할을 하는 것으로 보고되고 있다.
최근엔 자가면역질환의 병인으로 작용하는 여러 면역세포에서 미토콘드리아 기능과 작용 기전을 확인하게 규명하려는 연구가 활발해지고 있다.
가톨릭대학교 서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수(사진 左, 공동 교신저자), 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수(右, 공동 교신저자), 박진실 연구교수(제1저자) 연구팀은 '크립1' 단백질이 결핍된 동물모델(쥐)의 B림프구에서 미토콘드리아 기능 이상이 루푸스 발달에 미치는 영향을 밝혀냈다.
크립1(CRIF1; CR6-interacting factor 1)은 미토콘드리아 내막에 주로 존재하며 미토콘드리아에서 생성된 단백질이 미토콘드리아 내막에 삽입되도록 역할을 한다.
이 연구결과에 따르면 B 림프구에서 선택적으로 크립1이 결핍된 동물모델은 고령이 될수록 루푸스의 표적 항체인 혈청 내 항 이중가닥(double stranded) DNA 항체의 양이 증가했으며 신장조직 내 염증이 악화가 됐다.(그림 1)
항 이중가닥 DNA 항체는 면역 시스템이 자신의 세포성분을 인식하지 못해 생성되는 항체로, 자신의 유전물질을 표적으로 오인, 공격한다.
이 항체는 결과적으로 염증, 조직 손상과 자가면역질환과 관련된 증상을 발생시키는 루푸스의 진단과 병의 활성도를 평가하는 생체 지표가 된다.
크립1 결핍 B 세포에서 염증 관련 전사인자의 발현이 증가하며 특히 염증성 사이토카인으로 알려진 인터루킨 17(IL-17)과 인터루킨 6(IL-6) 증가를 관찰했다. (그림2)
또 염증반응이 활성화된 크립1 결핍 B 세포는 T 세포에 작용, 여포 보조 T세포(follicular helper T cell) 발달을 촉진했다. (그림3)
게다가 루푸스 질환 동물모델에 크립1 유전자 치료 시 질환이 개선됨을 관찰했으며 루푸스 환자의 말초혈액단핵세포에 크립1 과발현 시 인터루킨 17 생성이 감소 됨을 확인했다. (그림4)
전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)는 만성 자가면역질환으로 항핵항체, 항 이중가닥 DNA 항체 등과 같은 다양한 자가항체를 생성하는 것이 특징이다.
항체를 생산하는 B 림프구의 과활성은 루푸스의 핵심 병인으로 작용한다.
루푸스는 젊은 여성에게서 주로 발병하며, 국내 환자 수는 2만 명 내외 정도로 추정되는 희귀난치 질환이다.
이 질환은 신체를 지켜주는 면역세포가 자신의 건강한 조직을 공격해 피부, 관절, 신장, 폐, 뇌 신경 등 몸 전신에 염증반응을 일으킨다.
증상으로는 얼굴의 나비 모양 발진이나 피부의 원인 모를 붉은 반점, 관절통이 흔하며 피로감, 탈모, 부종, 미열이 초기증상으로 나타나 진단이 늦어지는 사례가 많다.
치료약제로는 소염진통제, 항말라리아제로 대표되는 항 류마티스 약물, 스테로이드가 사용되며, 뇌 신경, 폐, 신장 등 중요 장기증상을 동반할 땐 강력한 면역조절제를 투여한다.
루푸스는 악화와 완화를 반복하며 우리 몸의 전신 장기를 공격하는 질환으로 완치의 개념이 없는 데다 전용 치료제가 부족한 상황이다.
박 교수는 "루푸스는 내원한 환자 각각의 증상이 모두 달라 천의 얼굴을 가진 질환으로 부를 만큼 진단이 어려운 데다 치료 시기를 놓쳐 내버려 뒀다간 신장, 뇌 신경계, 폐, 심장 등 주요 장기에 질환이 침범, 악화시켜 전문가의 신속, 정확한 진단과 치료가 필요하다"며 "이번 연구를 통해 면역세포의 미토콘드리아 이상은 자가면역림프구의 활성을 유도하는 문제점이 확인된바 미토콘드리아 기능과 관련된 유전자 타깃 치료가 차세대 주요 치료제 후보로 가능성이 크다"고 밝혔다.
조 교수는 "크립1 결핍을 통한 B 림프구 내 미토콘드리아 기능 이상이 B 림프구의 과활성 뿐만 아니라 T 림프구의 활성에도 작용, 루푸스 발달을 가속화할 수 있음을 증명한 이번 연구로, 크립1 활성을 통한 B 림프구의 미토콘드리아 기능 조절이 루푸스를 비롯한 B 림프구를 매개로 한 자가면역질환 치료전략이 효과가 있음을 보여준 것"이라고 말했다.
이 연구결과를 상세하게 정리한 논문은 류마티스 질환 최고 권위지이며, 전 세계 류마티스 질환 전문가 단체 '미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology)'의 공식 저널 '관절염과 류마티즘 (Arthritis & Rheumatology)’(인용지수 15.483) 7월호'에 게재됐다.
기사최종편집일: 2024-05-09 15:12:27
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