김도현 교수와 김진만 교수‧박소영 연구원, 차의과학대 이순철 교수 공동 연구팀
GPCR 활성도 조절하며 경조직 생성 '유전자 발현 정도' 파악 연구
'BMP-2 등 뼈와 치아 재생 유전자 발현량' 증가
NGS 통해 'GPCR 억제제' 경조직 재생 유전자 발현하는 과정도 확인
김 교수 "후속 연구 통해 상용 가능한 약물 개발할 것"
논문, 국제학술지 'Biomaterials 최신 호'에 게재
[보건타임즈] 단백질 수용체를 조절해 뼈와 치아 등 경조직의 재생을 유도하는 기전과 약물(논문보기)이 밝혀졌다.
연세대학교 치과대학 보존과학교실 김도현 교수(사진 상단 우)와 서울대학교 치의학대학원 구강미생물학과 면역학교실 김진만 교수(사진 하단 우)‧박소영 연구원(상단 좌), 차의과학대학교 정형외과학교실 이순철 교수(하단 좌) 공동 연구팀은 호르몬 신호를 세포로 전달하는 단백질 GPCR 활성을 억제해 경조직을 생성하는 세포 분화를 유도, 뼈와 치아의 재생에 관여하는 유전자 발현을 촉진할 수 있다며 26일 이같이 발표했다.
세포막에 존재하는 G단백질 연결 수용체(G protein coupled receptor, GPCR)는 세포 밖의 호르몬 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 한다.
우리 몸의 다양한 반응에 관여, 신약 개발에서 가장 많이 연구하는 단백질로 꼽힌다.
하지만 현재까지 뼈나 치아와 같은 경조직 재생 분야 연구에서 활용한 사례가 없다.
연구팀은 GPCR의 활성도를 조절하며 경조직 생성 유전자의 발현 정도를 파악하는 연구를 시작했다.
우선 세포의 유전자를 분석하는 마이크로어레이(microarray) 판독을 통해 치아 안쪽에 자리한 치수줄기세포(hDPSC human dental pulp stromal cell)에서 나오는 484종의 GPCR을 파악했다.
이중 발현량이 가장 많은 클래스(class) A GPCR을 발견했다.
연구팀은 클래스 A GPCR을 타깃으로 하는 GPCR 억제제를 치수와 골수줄기세포에 투여했다.
이 결과 BMP-2, OCN, OPN, DMP1, DSPP 등 뼈와 치아의 재생과 관련된 유전자들의 발현량이 증가했다. (아래 그림)
이어 차세대 염기 서열 분석(NGS next generation sequencing)을 통해 GPCR 억제제가 경조직 재생 유전자를 발현하는 과정도 확인했다.
GPCR을 억제하게 되면, 세포 내 신호전달체계인 PI3K, AKT, MDM2 단백질이 함께 억제되고 결국에는 p53 단백질이 증가한다. 이때 p53이 증가하면서 경조직을 생성하는 유전자의 발현량도 함께 늘어나는 것으로 나타났다.
반대로 "GPCR을 활성화하면, PI3K, AKT, MDM2 단백질도 활성화돼 p53 단백질이 감소했다.
이러한 증감 관계 분석을 기반으로 p53 단백질의 증가가 경조직 생성 유전자의 발현량과 연관 있음을 확인할 수 있었다"는 게 연구팀의 설명이다.
경조직 생성 유전자의 발현 기전을 확인한 연구팀은 GPCR 억제제를 마우스의 두개골 결손부위와 개의 치아에 주입했으며 이 결과 억제제를 투여하지 않은 대조군과 비교해 새로 자라난 뼈와 치아 조직의 양이 현저하게 늘어났다.
김도현 교수는 "이 연구는 약물 개발에서 가장 많이 활용하는 GPCR을 뼈와 치아 등 경조직 재생과 연결지어 연구한 첫 연구"라며 "동물 실험을 통해 실제 경조직 재생 효과를 확인한 만큼 실제 상용화될 수 있는 약물 개발에 더욱 박차를 가할 것"이라고 말했다.
이 연구는 연구팀이 2023년 치수줄기세포의 옥시토신 수용체 활성 조절을 통한 치아 경조직 재생 기전을 밝힌 것에 이은 후속 연구이며 과학기술정보통신부 한국연구재단 기초연구실지원사업과 보건복지부 보건산업진흥원 치의학 의료기술 연구개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
이 연구 결과를 상세하게 다룬 논문은 'Targeting class A GPCRs for hard tissue regeneration'이란 주제로 생체재료분야 국제학술지 '바이오머티리얼스(Biomaterials, IF 14.0) 최신 호'에 게재됐다.
기사최종편집일: 2024-04-26 22:33:08
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