오국환 교수, 서울의대 박수경 교수와 공동연구
KNOW-CKD) 통해 만성 신장병 환자 1,738명 전장 유전체 연관분석연구(GWAS)
다중유전위험점수 구축, 고위험군 선별 '만성 신장병 악화' 예측과 진단
신장병 악화, 예후와 관련된 '유전체 마커 탐색, 진단 시스템' 개발
오 교수 "TPPP와 FAT1-LINC02374 유전자좌, 신장병 악화 예측 마커 될 수 있다"
논문, 신장학 분야 최고 권위 학술지 '미국신장학회지(JASN) 최신호'에 게재
[보건타임즈] 특정 유전자의 변이가 만성 신장병 악화에 영향을 미친다는 사실(논문보기)이 다기관 만성신장병 코호트 연구를 통해 세계 최초로 확인됐다.
최근 간단한 유전체 마커 검사를 통해 조기에 만성 신장병의 악화를 예측·진단할 수 있는 길이 열렸다.
이를 활용, 고위험군을 선별해 집중적으로 치료하면 예후를 개선시킬 수 있다는 점에서 주목된다.
서울대병원 신장내과 오국환(사진 左)·서울의대 예방의학교실 박수경 교수(右) 연구팀은 "다기관 만성 신장병 코호트 환자의 임상 정보와 유전체 DB를 바탕으로 신장병의 악화, 예후와 관련된 유전체 마커를 탐색해 진단 시스템을 개발했다"며 28일 이같이 발표했다.
만성 신장병(CKD, chronic kidney disease)은 3개월 이상 만성적으로 신장 기능이 지속해서 저하되는 질병으로 전 세계 성인의 10% 이상이 영향을 받을 정도로 빠르게 증가하고 있다.
이 질환은 제때 관리와 치료가 잘되지 않아 수년 동안에 걸쳐 신장 기능이 서서히 감소, 투석 또는 신장이식을 받아야 하는 말기신부전에 악화할 수 있다.
만성 신장병의 신기능이 악화하는 속도는 개인마다 큰 차이가 있지만 대개 5~10년에 걸쳐 신장 기능이 나빠진다.
이 때문에 만성 신장병으로 초기에 진행, 악화와 투석 위험성이 큰 환자군을 조기에 예측, 진단해 집중 관리할 수 있는 진단 시스템이 무엇보다 필요하다.
하지만 현재까지 정확한 진단 시스템이 부재했다.
만성 신장병의 발병률이 유전적 요인과 관련이 있다고 알려져 있을 뿐 어떤 유전적 마커가 이 병의 진행에 영향을 미치는지 정확하게 밝혀진 바가 없어서다.
연구팀은 만성 신장병 진행의 척도로 eGFR(추정 사구체 여과율) 감소와 관련된 유전적 변이를 식별하기 위해 지난 2011년 구축해 최장 10년간 추적을 지속하는 한국의 다기관 만성 신장병 코호트(KNOW-CKD)를 통해 만성 신장병 환자 1,738명을 대상으로 전장 유전체 연관분석연구(GWAS)를 수행했다.
GWAS는 질병 등 특정 조건의 유무에 따른 유전체 전반의 차이를 비교하는 연구를 말한다.
이 연구 결과, eGFR의 연간 변화를 나타내는 'eGFR 기울기'가 만성 신장병 환자의 예후와 관련이 있는 것을 확인했다. (그림)
연구팀은 이 코호트 환자의 임상 정보와 유전체 DB를 바탕으로 신장병의 악화와 예후 인자 eGFR 기울기와 관련된 유전체 마커를 탐색했다.
이 결과, 두 개의 새로운 유전자좌 'TPPP와 FAT1-LINC02374'에서 SNP(Single Nucleotide Polymorphism, 단일염기다형성)의 특정 변이 패턴이 신장병이 빠르게 악화하는 악화 군에서 많이 발견됐음을 세계 최초로 찾아냈다.
즉 연구팀이 발견한 'TPPP와 FAT1-LINC02374' 유전자가 만성 신장병 환자의 예후와 관련된 SNP 마커라는 사실을 의미한다.
연구팀은 이 결과를 검증하기 위해 유럽인과 아프리카계로 구성된 만성신부전 코호트(CRIC) 연구에서 만성 신장병 환자 2,498명을 대상으로 eGFR 기울기와 관련된 P < 10-6으로 선택된 SNP에 대한 인종 간의 재현성 연구(replication study)를 했다.
여러 발현 양적 특성 유전자좌(eQTL) 연구, 경로 농축 분석, 후성유전학적 구조의 탐색과 전사인자 결합 부위의 억제 예측을 통해 eQTL의 잠재적인 생물학적 영향을 조사했다.
eQTL 연구는 재현성이 확인된 SNP가 신장 기능과 관련된 여러 유전자의 발현 수준을 조절한다는 사실을 밝혀냈다.
이러한 SNP는 유전자 발현을 조절하는 인핸서 영역 근처에 위치, 전사인자의 결합을 방해한다.
이는 TPPP와 FAT1-LINC02374 유전자좌의 변이가 eGFR 기울기와 연관성이 있음을 시사한다.
연구팀은 이 중 독립적으로 유의한 상위 22개 SNP를 사용, 전사인자의 결합을 방해해 eGFR의 감소를 나타내는 다중유전위험점수(PRS)를 도출해냈다.
이를 바탕으로 연구팀은 만성 신장병 환자의 신기능 급속 악화와 말기신부전으로 악화 등을 예측할 수 있는 다중유전위험점수(PRS)를 구축, 임상적 유용성을 확인했다고 밝혔다.
오 교수는 "세계 최초로 발견한 이 TPPP와 FAT1-LINC02374 유전자좌의 SNP 마커가 만성 신장병 환자의 신장병 악화에 대한 예측 마커가 될 수 있음을 보여준다"며 "이를 기반으로 한 다중유전위험점수를 활용하면 만성 신장병 환자 가운데 신기능이 빠르게 악화할 위험이 큰 환자군을 조기에 예측·선별이 가능해져 적시에 집중 관리와 치료가 가능해질 것으로 기대된다"고 말했다.
이 연구 결과를 상세하게 정리한 논문은 'Novel Genetic Variants Associated with Chronic Kidney Disease Progression'이란 주제로 신장학 분야 최고 권위 학술지 '미국신장학회지(JASN, IF: 14.978) 최신호'에 게재됐다.
기사최종편집일: 2024-04-29 14:16:54
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